Tras el paso de los Reyes Católicos en el gobierno de monarquía española, llegaron Carlos I y Felipe II. Estos dos ínsignes monarcas recalaron en Oña, siendo húespedes de honor de su monasterio, incluso parece ser que el primero de ellos barajó esta abadía junto con la de Yuste para su futuro retiro. Felipe II, prendado de la belleza natural de sus paisajes y de las grandiosas y artísticas construcciones del cenobio, llegó a exclamar "¿por dónde se entró en valle tan cercado magnificencia tanta?".
Durante los siglos XVI al XVIII la abadía benedictina continuó detentando gran número de propiedades y conservando su poderío económico. En 1544 sólo la villa de Oña arrojaba una renta de cerca de 100.000 maravedís. Medio siglo más tarde la renta total ascendía a 1.822.283 maravedís.
El siglo XIX, como no iba a ser menos en nuestro caso, supuso el fin y la desaparición del Monasterio de san Salvador como centro monástico benedictino. La invasión napoleónica primero, trajó consigo el saqueo y expolio de parte del patrimonio artístico atesorado durante ocho siglos. La Desamortización de Mendizabal en 1835 propicio después la salida definitiva de la comunidad benedictina, el cambio de propietarios y de usos del cenobio. Desde aquel fatidicó año la iglesia monacal pasó a manos del arzobispado de Burgos, lo que felizmente produjo la conservación y protección de aquel íngente patrimonio cultural, y el propio monasterio tras pública subasta pasó a manos de particulares, con el consiguiente expolio.
En 1.880 la Orden de san Ignacio de Loyola recala en el antiguo edificio monacal, convirtiéndole en Colegio Máximo y Universidad Pontificia. Exceptuando un paréntesis de siete años, 1932/39, en que fueron obligados a abandonarlo, permanecieron aquí hasta que en 1968 la Diputación Provincial de Burgos lo adquiere y lo convierte en un centro hospitalario, función que llega hasta nuestros días.